Los depósitos de amiloide en el cerebro aumentan el riesgo de demencia y accidentes cerebrovasculares. Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, en Estados Unidos, han identificado un anticuerpo que elimina los depósitos de amiloide del cerebro sin aumentar el riesgo de hemorragias cerebrales, según publican en la revista 'Science Translational Medicine'.

A medida que las personas envejecen, una proteína cerebral normal conocida como beta amiloide a menudo comienza a acumularse en placas amiloides dañinas en el cerebro. Estas placas pueden ser el primer paso en el camino hacia la demencia de Alzheimer. Cuando se forman alrededor de los vasos sanguíneos del cerebro, una afección conocida como angiopatía amiloide cerebral, las placas también aumentan el riesgo de accidentes cerebrovasculares.

Se han estudiado varios anticuerpos que se dirigen a las placas amiloides como tratamientos experimentales para la enfermedad de Alzheimer. Dichos anticuerpos también pueden tener el potencial de tratar la angiopatía amiloide cerebral, aunque aún no se han evaluado en ensayos clínicos. Pero todos los anticuerpos anti-amiloide que han reducido con éxito las placas de amiloide en los ensayos clínicos de Alzheimer también pueden causar un efecto secundario preocupante: un mayor riesgo de inflamación y hemorragias cerebrales.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han identificado un anticuerpo que, en ratones, elimina las placas amiloides del tejido cerebral y los vasos sanguíneos sin aumentar el riesgo de hemorragias cerebrales. El anticuerpo se dirige a un componente menor de las placas amiloides conocido como apolipoproteína E (APOE).

Los hallazgos sugieren un enfoque potencialmente más seguro para eliminar las placas amiloides dañinas como una forma de tratar la enfermedad de Alzheimer y la angiopatía amiloide cerebral.

"Los investigadores de Alzheimer han estado buscando durante décadas terapias que reduzcan el amiloide en el cerebro, y ahora que tenemos algunos candidatos prometedores, encontramos que existe esta complicación", señala el autor principal David Holtzman, catedrático y jefe del Departamento de Neurología.

"Cada uno de los anticuerpos que eliminan las placas amiloides en los ensayos clínicos es un poco diferente, pero todos tienen este problema, en mayor o menor grado --prosigue--. Hemos adoptado un enfoque diferente al apuntar a APOE, y parece ser eficaz para eliminar amiloide tanto del tejido cerebral como de los vasos sanguíneos, evitando al mismo tiempo este efecto secundario potencialmente peligroso".

El efecto secundario, llamado ARIA, para las anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide, es visible en los escáneres cerebrales. Tales anomalías indican hinchazón o sangrado en el cerebro causado por inflamación y pueden provocar dolores de cabeza, confusión e incluso convulsiones. En los ensayos clínicos de anticuerpos anti-amiloides, aproximadamente el 20% de los participantes desarrollan ARIA, aunque no todos presentan síntomas.

Los anticuerpos anti-amiloides actúan alertando al sistema inmunológico de la presencia de material no deseado (placas amiloides) y dirigiendo al equipo de limpieza (células inflamatorias conocidas como microglía) para eliminar dichos desechos. ARIA parece ser el resultado de una respuesta inflamatoria demasiado entusiasta.

Holtzman y la primera autora Monica Xiong, una estudiante de posgrado, sospecharon que un anticuerpo que se dirige solo a una pequeña parte de la placa amiloide podría provocar una respuesta más restringida que elimine las placas tanto del tejido cerebral como de los vasos sanguíneos sin causar ARIA.

Afortunadamente, tenían uno de esos anticuerpos a mano: un anticuerpo llamado HAE-4 que se dirige a una forma específica de APOE humano que se encuentra escasamente en placas amiloides y desencadena la eliminación de placas del tejido cerebral.

Para determinar si HAE-4 también elimina el amiloide de los vasos sanguíneos del cerebro, los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente con genes humanos para amiloide y APOE4, una forma de APOE asociada con un alto riesgo de desarrollar Alzheimer y angiopatía amiloide cerebral.

Estos ratones desarrollan abundantes placas amiloides en el tejido cerebral y los vasos sanguíneos del cerebro cuando tienen unos seis meses de edad.

Los experimentos mostraron que ocho semanas de tratamiento de ratones con HAE-4 redujeron las placas amiloides en el tejido cerebral y los vasos sanguíneos del cerebro. El tratamiento también mejoró significativamente la capacidad de los vasos sanguíneos del cerebro para dilatarse y contraerse a demanda, un signo importante de la salud vascular.

Las placas de amiloide en los vasos sanguíneos del cerebro son peligrosas porque pueden provocar bloqueos o rupturas que provocan accidentes cerebrovasculares. Los investigadores compararon el número de hemorragias cerebrales en ratones tratados durante ocho semanas con HAE-4 o aducanumab, un anticuerpo anti-amiloide que se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 para el Alzheimer.

Los ratones tenían un nivel basal de pequeñas hemorragias cerebrales debido a su predisposición genética a la acumulación de amiloide en los vasos sanguíneos. Pero aducanumab aumentó significativamente el número de hemorragias, mientras que HAE-4 no lo hizo.

Investigaciones adicionales revelaron que HAE-4 y aducanumab inicialmente provocaron respuestas inmunes contra placas amiloides que eran similares en fuerza. Pero los ratones tratados con el anticuerpo anti-APOE resolvieron la inflamación en dos meses, mientras que la inflamación persistió en los ratones tratados con el anticuerpo anti-amiloide.

"Algunas personas padecen angiopatía amiloide cerebral y nunca padecen demencia de Alzheimer, pero en su lugar pueden tener accidentes cerebrovasculares --señala Holtzman--. Una acumulación de amiloide en los vasos sanguíneos del cerebro se puede controlar controlando la presión arterial y otras cosas, pero no existe un tratamiento específico para ello. Este estudio es emocionante porque no solo muestra que podemos tratar la afección en un modelo animal, pero es posible que podamos hacerlo sin los efectos secundarios que socavan la eficacia de otras terapias anti-amiloides".

Agencias
2/04/2021