Un gran misterio en la investigación de la enfermedad de Alzheimer es por qué algunas células cerebrales sucumben a la patología progresiva de la enfermedad años antes de que aparezcan los primeros síntomas, mientras que otras parecen inmunes a la degeneración que las rodea hasta las etapas finales de la enfermedad.

Ahora, en un estudio publicado en la revista 'Nature Neuroscience', un equipo de biólogos moleculares y neuropatólogos del Instituto Weill de Neurociencias de la Universidad de California San Francisco han unidosus fuerzas para identificar por primera vez las neuronas que se encuentran entre las primeras víctimas de la enfermedad, acumulando marañas tóxicas y muriendo antes que las células vecinas.

Sabemos qué neuronas mueren primero en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la ELA, pero no la enfermedad de Alzheimer --reconoce el coautor principal Martin Kampmann, profesor asociado en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF e investigador del Chan Zuckerberg Biohub--. Si entendiéramos por qué estas neuronas son tan vulnerables tal vez podríamos identificar intervenciones que podrían hacerlas, y el cerebro en su conjunto, más resistentes a la enfermedad.

Los investigadores de la enfermedad de Alzheimer han estudiado durante mucho tiempo por qué ciertas células son más propensas a producir los ovillos tóxicos de la proteína conocida como tau, cuya propagación a través del cerebro provoca una muerte celular generalizada y la consiguiente pérdida progresiva de memoria, demencia y otros síntomas. Pero los investigadores no han analizado de cerca si todas las células son igualmente vulnerables a los efectos tóxicos de estas acumulaciones de proteínas.

La creencia en el campo ha sido que una vez que estas proteínas basura están allí, siempre se termina el juego para la célula, pero nuestro laboratorio ha descubierto que ese no es el caso, añade Lea Grinberg, también autora principal del estudio, profesora asociada de la Fundación Francesa John Douglas para el Alzheimer en el Centro de Memoria y Envejecimiento de la UCSF.

Según señala, algunas células terminan con altos niveles de tau enredadas en la progresión de la enfermedad, pero por alguna razón no mueren. Se ha convertido en una cuestión urgente para nosotros comprender los factores específicos que hacen que algunas células sean selectivamente vulnerables a la patología de Alzheimer, mientras que otras células parecen ser capaces de resistirlo durante años, si no décadas, prosigue.

Para identificar neuronas selectivamente vulnerables, los investigadores estudiaron el tejido cerebral de personas que habían muerto en diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer, obtenido del UCSF Neurodegenerative Disease Brain Bank y el Brazilian BioBank for Aging Studies, un recurso único cofundado por Grinberg. El biobanco con sede en São Paulo recolecta muestras de tejido de una amplia población de personas fallecidas, incluidas muchas sin un diagnóstico neurológico cuyos cerebros, sin embargo, muestran signos de enfermedad neurodegenerativa en etapa muy temprana, que de otro modo es muy difícil de estudiar en humanos.

El equipo, dirigido por Kun Leng, estudiante de doctorado en el laboratorio Kampmann, y la estudiante de doctorado Emmi Li, los primeros coautores del estudio, estudió primero tejido de 10 cerebros de donantes utilizando una técnica llamada secuenciación de ARN de núcleo único, que les permitió agrupar neuronas en función de patrones de actividad genética.

En una región del cerebro llamada corteza entorrinal, una de las primeras áreas atacadas por el Alzheimer, los investigadores identificaron un subconjunto particular de neuronas que comenzaron a desaparecer muy temprano en la enfermedad. Más adelante, en el curso de la enfermedad, encontraron los investigadores, un grupo similar de neuronas también fue el primero en morir cuando la degeneración alcanzó la circunvolución frontal superior del cerebro.

En ambas regiones, estas células vulnerables se distinguieron por su expresión de una proteína llamada RORB. Esto permitió a los investigadores del laboratorio de neuropatología de Grinberg, dirigidos por la exdirectora del laboratorio Rana Eser, examinar las neuronas que expresan RORB con más detalle en el tejido cerebral de una cohorte más grande de 26 donantes.

Utilizaron técnicas de tinción histológica para examinar el destino de las células tanto de individuos sanos como de aquellos con Alzheimer en etapa temprana y tardía. Este trabajo validó que las neuronas que expresan RORB de hecho mueren temprano en la enfermedad y también acumulan ovillos tau antes que las neuronas vecinas que no expresan RORB.

Estos hallazgos respaldan la opinión de que la acumulación de tau es un impulsor crítico de la neurodegeneración, pero también sabemos por otros datos del laboratorio de Grinberg que no todas las células que acumulan estos agregados son igualmente susceptibles, apunta Leng, quien planea continuar estudiando factores subyacentex a la vulnerabilidad selectiva de las neuronas RORB utilizando tecnología basada en CRISPR que ha desarrollado el laboratorio Kampmann.

No está claro si el RORB en sí mismo causa la vulnerabilidad selectiva de las células, precisan los investigadores, pero la proteína proporciona un nuevo y valioso mango molecular para que los estudios futuros comprendan qué hace que estas células sucumban a la patología de Alzheimer y cómo su vulnerabilidad podría revertirse potencialmente.

Nuestro descubrimiento de un identificador molecular para estas células selectivamente vulnerables nos da la oportunidad de estudiar en detalle exactamente por qué sucumben a la patología tau y qué se podría hacer para hacerlas más resistentes --señal Leng--. Este sería un enfoque totalmente nuevo y mucho más específico para desarrollar terapias para retrasar o prevenir la propagación de la enfermedad de Alzheimer

Agencias
6/02/2021