Alrededor del 1 por ciento de los pacientes diagnosticados con trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual posee una mutación en un gen llamado SETD5. Los científicos ahora han descubierto qué sucede a nivel molecular cuando se provoca la mutación del gen en ratones y cómo esto cambia el comportamiento de los roedores, lo cual es un paso importante para entender cómo las mutaciones en el gen SETD5 pueden causar cambios cognitivos en los pacientes afectados.

El estudio fue dirigido por Gaia Novarino, profesora de IST Austria, y Kyung-Min Noh, líder del grupo en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular en Heidelberg, Alemania; mientras Elena Deliu, Niccolo Arecco, Jasmin Morandell y Christoph Dotter comparten la primera autoría. Los resultados, que se publican este lunes en 'Nature Neuroscience', sugieren que los cerebros de ratones con una mutación SETD5 pueden ser menos flexibles.

En un estudio previo publicado en 2014, Gaia Novarino, en colaboración con un grupo de la Universidad de Bonn, identificó las mutaciones en el gen SETD5 como una causa relativamente frecuente de discapacidad intelectual y autismo. Entre los pacientes diagnosticados con discapacidad intelectual y/o trastorno del espectro autista que pueden atribuirse a una mutación genética, el 1 por ciento tiene una mutación en el gen SETD5. Sin embargo, antes del estudio de seguimiento publicado ahora, no se sabía lo que hace SETD5. Novarino dice:"Esta fue la motivación de nuestro trabajo. Al no saber nada sobre este gen, queríamos conocer qué hace su producto ".

Los científicos se dedicaron a caracterizar lo que hace el producto del gen SETD5 a nivel molecular y lo relacionan con la forma en que cambia el comportamiento cuando se muta SETD5. Sin embargo, este esfuerzo no trataba de entender la biología del ratón, aclara Gaia Novarino."Queremos saber qué sucede en los pacientes que tienen una mutación en SETD5. Para poder entender esto, creamos ratones que tienen el mismo defecto genético que se ve en los humanos ", añade.

Para sus estudios, los investigadores caracterizaron lo que sucede en ratones que portan una copia mutada de SETD5 y una copia intacta del gen. Encontraron que, en el embrión de ratón, SETD5 es importante para regular la transcripción de genes, el proceso por el cual el modelo del ADN se convierte en un conjunto de instrucciones para producir proteínas. En el desarrollo temprano, SETD5 desempeña un papel en la especificación de los tejidos, razón por la que se observan defectos de desarrollo cuando se muta SETD5.

UN GEN IMPORTANTE PARA LOS RECUERDOS Y EL APRENDIZAJE

Más adelante en la vida, SETD5 regula la transcripción de genes en procesos dinámicos cuando las señales se integran, por ejemplo, para formar recuerdos o durante el aprendizaje. Cuando los ratones con la mutación SETD5 presentan un desafío de aprendizaje, la dinámica de la transcripción génica es diferente de la de los ratones sin la mutación.

Los científicos plantean la hipótesis de que los ratones con una mutación SETD5 tienen un cerebro más inflexible. Encontraron que los ratones SETD5 hacían recuerdos que son demasiado fuertes y no se sobrescriben fácilmente."En el cerebro, el equilibrio y la respuesta precisa son importantes. Los ratones SETD5 crean recuerdos más estables, lo que podría hacer que el cerebro sea inflexible. Debido a que el cerebro es menos flexible, no pueden crear nuevos recuerdos ni adaptarse fácilmente a nuevas situaciones ", explica Gaia Novarino.

Los autores del estudio también encontraron que SETD5 coopera con otras proteínas para regular la expresión génica durante el aprendizaje y la formación de la memoria. Varios de estos genes asociados, cuando mutan, también conducen a la discapacidad intelectual y/o al trastorno del espectro autista en los pacientes, dice Kyung-Min Noh."Hemos encontrado un grupo de genes que están relacionados con estos trastornos ", añade.

Comprender la función molecular de SETD5 y vincularlo con el comportamiento del ratón fue un paso importante para ayudar a los pacientes."Cuando observamos el cerebro de estos ratones, la estructura no ha cambiado. Por lo tanto, no hay una barrera estructural que pueda dar una razón por la que no sería posible tratar a los pacientes con mutaciones SETD5 --explica Novarino--. Esto nos da la esperanza de que, eventualmente, entenderemos cómo tratar los problemas cognitivos de los pacientes con mutaciones SETD5. Se verá la medida en que la enfermedad es tratable. Tenemos esperanza

Infosalus
3/12/2018