El rastreo sistemático del genoma ha permitido sacar a la luz varias mutaciones genéticas relacionadas con el riesgo de padecer Alzheimer. Estas variantes, sin embargo, tienen solo un pequeño impacto sobre la enfermedad, por lo que los científicos saben que ha de haber otras importantes 'pistas' relacionadas con el trastorno escondidas en la maraña del ADN.

Una investigación con participación española acaba de identificar varias de estas mutaciones que permanecían ocultas. Se trata de variaciones localizadas en el gen PLD3, que hasta ahora no se había asociado con el trastorno neurodegenerativo. Y, aunque estas variaciones son raras, su efecto parece poderoso.

"Solo entre un 3 y un 7% de los afectados son portadores de estas mutaciones, pero hemos visto que duplican el riesgo de Alzheimer", subraya Pau Pastor, investigador del Laboratorio de Neurogenética del Centro de Investigación Clínica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra y uno de los firmantes del trabajo que ha dirigido el español Carlos Cruchaga, investigador de la Universidad de Washington en St. Louis (EEUU).

La identificación de estas mutaciones, indican los científicos en las páginas de la revista Nature, permite conocer un poco mejor una enfermedad tan compleja como el Alzheimer y allana un poco más el camino para, en un futuro, optimizar su abordaje.

Buceando en el genoma

Como los análisis genéticos a gran escala no habían permitido identificar toda la carga genética asociada a la enfermedad, los investigadores decidieron utilizar otra estrategia para afinar la búsqueda. Así, identificaron a 14 familias de origen europeo con al menos cuatro miembros afectados por la enfermedad y, tras seleccionar a 29 individuos enfermos y otros 11 sanos, realizaron una secuenciación de sus exomas. "Esta es la parte más signiticativa de todo el genoma ya que abarca todas las regiones que codifican proteínas", aclara Pastor, que confiaba en que la técnica pudiera sacar a la luz nuevas pistas genéticas a través de las que seguir tirando del hilo.

El análisis efectivamente permitió identificar dos familias en las que los afectados por Alzheimer portaban una misma variante genética localizada en el gen de la fosfolipasa D3 (PLD3). Para avanzar un paso más en la investigación, los investigadores estudiaron el genoma de más de 11.000 personas -tanto sanas como afectadas por el trastorno-, lo que permitió corroborar que la variante era capaz de duplicar el riesgo de enfermar.

Con estos datos en la mano, analizaron a fondo el gen implicado y hallaron que no sólo la variante identificada primeramente parecía influir en el riesgo de Alzheimer, sino que había otras mutaciones también implicadas. Además, los investigadores también comprobaron que la influencia de PLD3 era palpable entre individuos afroamericanos, lo que terminó de afianzar la capacidad patogénica del nuevo gen identificado en distintas poblaciones.

Para conocer mejor de qué forma PLD3 es capaz de influir en el Alzheimer, los científicos coordinados por Cruchaga quisieron realizar un experimento en el laboratorio. "Este gen se expresa en áreas del cerebro que están afectadas en el Alzheimer, así que queríamos ver de qué modo resultaba clave la regulación de la proteína que codifica", señala Pastor.

En modelos celulares, los investigadores manipularon la expresión de PLD3 y comprobaron que eso tenía un efecto en la producción y acumulación de la proteína beta amiloide, la culpable de las características placas cerebrales que se forman en los pacientes con Alzheimer.

Aunque no han podido determinar los mecanismos precisos de esta asociación, sí han demostrado de forma fehaciente que el papel de PLD3 resulta clave a la hora de modificar las vías metabólicas que producen beta amiloide.

En cuanto a su empleo como test para predecir qué personas está en riesgo, Cruchaga explica que "aunque el efecto es similar al de la ApoE4, es decir, las personas con esta mutación tienen dos o tres veces más riesgo de sufrir Alzheimer lo mismo que ocurre con la variante de PLD3, no creo que su uso clínico sea igual, porque las variaciones en el gen ApoE son mucho más frecuentes que ésta. Lo importante en este caso no es que podamos predecir si una persona va a tener esta enfermedad sino lo que podemos aprender de este gen, que no puede incluso ayudar a identificar nuevas terapias".

De momento, hay que seguir investigando para conocer más sobre el rol que puede tener PLD3 en el Alzheimer, pero los investigadores se muestran optimistas de cara a lo que traerá el futuro.

"Se están encontrando distintas variantes, como TREM2, que son raras pero que aumentan el riesgo de Alzheimer más que otras variantes identificadas en estudios de genoma completo", subraya Pastor, quien cree que a medio plazo "vamos a conocer cada vez más variantes raras que explicaran un porcentaje alto de la carga genética asociada a la enfermedad".

De hecho, este equipo ya está desarrollando modelos celulares en ratones, a unos les han quitado este gen y otros lo tienen sobreexpresado. "También hemos tomado células de la piel de pacientes y las hemos transformado en células madre y luego derivado en neuronas, para ver cómo se comporta este gen sobre las neuronas. Son líneas de estudio que están empezando ahora", apunta Cruchaga.

Esta por ver cómo afectará este conocimiento al manejo de la enfermedad. "Sabemos que el Azheimer es una enfermedad compleja en la que sin duda influye la genética, pero en la que también son importantes otros factores. La clave será integrar todas esas causas implicadas para enfrentarse al trastorno", concluye Pastor.

http://www.elmundo.es
3/01/2014